意外:科学家发现很多抗癌药从源头就设计错了

2019-09-26 | 见丰网
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意外:科学家发现很多抗癌药从源头就设计错了

一项数据表明,在所有进入临床试验的抗癌药中,高达97%的药物最终会在临床试验里遭遇滑铁卢。分析下来,其原因无外乎是严重的副作用,或是缺乏实际疗效。如果说有少数一些药物会遇到这样的问题,或许还能理解。但如此高的比例,则让人难以解释。

最近,来自知名的冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)的一支团队找到了潜在的一个原因:很多抗癌药物,可能从源头就设计错了……

这个发现最初源自一场意外。在筛选抗癌的靶点时,这支团队的科学家们发现了一个奇怪的现象。在很多先前发表的论文里,其他学者都认为一种叫做MELK的蛋白质对于癌细胞的生长有着不可或缺的作用。但经过CRISPR基因编辑后,缺乏MELK的癌细胞看起来却活得好好的……

“让我们感到非常惊讶的是,这些癌细胞居然没有死,”本研究的通讯作者Jason Sheltzer教授说道:“它们看起来就好像一点都不在乎MELK。”

本研究的通讯作者Jason Sheltzer教授(图片来源:冷泉港实验室)

这就很耐人寻味了。要知道,先前的科学家们已经开发出了一种叫做OTS167的药物,用来抑制MELK的功能。它已经进入了2期临床试验,在真实的患者中检验疗效了。如果彻底敲除MELK都不会影响癌细胞的生长,仅仅抑制MELK的功能,又能起到什么效果呢?

别说,还真有效果!在细胞实验中,添加上OTS167,果然能杀死癌细胞。更有趣的是,在敲除了MELK的癌细胞里,OTS167同样拥有强力的抗癌效果。

基于这个发现,研究人员们做出了推论:首先,OTS167的确能抑制MELK蛋白。其次,MELK蛋白和癌细胞的生长没有关系,缺了它,癌细胞照样活得好好好。因此,OTS167一定是通过其他未知的渠道,起到了抗癌的效果。

那么像OTS167这样的歪打正着,究竟是一个罕见的特例,还是一个更为普遍的现象?为了回答这个问题,研究人员们又对一些作用机制不甚明确的药物进行了研究。引人深思的是,他们又找到了10个类似的例子。

本研究又找到了10个类似的例子(图片来源:参考资料[1])

“按设想,这些药物应该能抑制癌细胞里某些特定蛋白的作用。但实际上,大部分药物都没有按报道的方式起作用。” Sheltzer教授点评道。

要知道,有180多篇论文表明这些药物应该是有效的。而且,已经有29项临床试验正在评估这些药物的有效性,接受治疗的患者超过了1000名。如今,这项研究告诉我们,这些药物就算有效,它起作用的方式也和我们想得不一样。

一些抗癌药之所以起作用,可能是歪打正着(图片来源:Pixabay)

科学家们指出,究其原因 ,是早期筛选过程中的“脱靶效应”。过去,人们往往使用RNAi技术来评估某个特定靶点的重要性。但RNAi技术存在潜在的脱靶效应,往往会抑制其他蛋白质的表达。也就是说,当我们觉得某个蛋白起到了杀死癌细胞的作用时,真正起作用的可能是其他蛋白。

举例来说,科学家们发现了一种叫做OTS964的PBK蛋白抑制剂,但后者其实对癌细胞的生长并不重要。后续的筛选发现,OTS964还是一个强力的CDK11抑制剂,这就一下子说通了:CDK11是一类与基因转录和染色体分离等进程有关的蛋白,先前还没有任何能够靶向它的药物。能够找到它的抑制剂,真可以说是误打误撞!

研究人员们用寻找“耐药突变”的巧妙方法,来寻找OTS964的真正作用靶点(图片来源:参考资料[1])

也许有人会说,不管黑猫白猫,能够抓住老鼠的就是好猫。只要能杀死癌细胞,管它是不是误打误撞呢。对于这种看法,本研究的作者们表示不以为然——我们应当做的,是提高药物成功的机率。找到真正影响癌细胞生长的靶点,才能真正发挥精准医疗的潜力。

“很多癌症患者用过的药物,最终都悲剧性地无法帮助到这些患者,” Sheltzer教授总结说道:“如果(本研究中的)这些证据能够在临床试验前就得到常规化的收集,我们就可能更好地分配患者,让他们得到最有可能造福他们的疗法。”

参考资料

[1] Ann Lin et al。, (2019), Off-target toxicity is a common mechanism of action of cancer drugs undergoing clinical trials, Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw8412

[2] Many cancer drugs don‘t hit their intended targets: study, Retrieved September 11, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/many-cancer-drugs-targets-are-misidentified-study-finds

[3] Cancer drugs don‘t always work as intended, researchers warn, Retrieved September 11, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/many-cancer-drugs-may-not-work-as-thought-cshl-scientists-warn-300913114.html

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【责任编辑:阿诺】
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